La recherche en génétique de l’Institut de Technologie de Tokyo démystifie la maladie de Cushing

Les symptômes de la maladie de Cushing incluent un gain de poids, de la faiblesse musculaire, un changement d’humeur et des problèmes de reproduction. Les patients non traités peuvent mourir des infections résultant de cette maladie et de problèmes cardiovasculaires. Bien que d’abord décrit par Harvey Cushing en 1932, Martin Reincke et ses collègues soulignent dans leur dernier rapport publié chez Nature Genetics, que « le mécanisme responsable de la maladie est resté obscur depuis sa première description ». Par séquençage de tissus, ces chercheurs ont identifié des clusters de mutations qui provoquent la maladie de Cushing, ainsi que la façon dont ces mutations provoquent cette maladie.

La maladie de Cushing résulte de tumeurs bénignes qui se développent sur le tissu glandulaire pituitaire – les adénomes corticotropes – et qui sécrètent trop de corticotrophine (ACTH). Les chercheurs ont appliqué un type particulier de séquençage d’ADN, appelé « séquençage d’exome », à l’adénome hypophysaire corticotrope.

La collaboration comprenait des chercheurs de la Ludwig-Maximilians-Universität de Munich, de l’Université de Würzburg, de l’Institut Max Planck, du Helmholtz-Center Munich, de l’Université de Hamburg, de l’Université d’Erlangen en Allemagne et de l’Institut de Technologie de Tokyo au Japon.

L’équipe de recherche a séquencé des échantillons d’exomes provenant de 10 patients atteints de la maladie de Cushing et a remarqué que des mutation altéraient un petit nombre de protéines dans le tissu de l’adénome. Les chercheurs ont également identifié le gène hébergeur de ces mutations : la protéase spécifique de l’ubiquitine 8 (USP8), et ont réussi à identifier la région de USP8 sujette à mutation dans la maladie de Cushing.

Des observations antérieures sur la maladie de Cushing avaient mis en évidence une forte expression d’un autre gène, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). En examinant EGFR dans les cellules HeLa exprimant USP8, les chercheurs ont démontré que ceci était le résultat de mutations de l’USP8 inhibant la régulation négative de l’EGFR.

Les chercheurs concluent que leurs résultats ont permis « non seulement d’identifier les premières mutations jusqu’à présent énigmatiques dans les adénomes corticotropes mais aussi d’élucider un nouveau mécanisme par lequel la voie de l’EGFR est constitutivement activée dans les tumeurs humaines ». Des recherches complémentaires seront nécessaires pour une compréhension plus détaillée de l’apparition de la maladie génétique.

Source : Martin Reincke et al, Nature Genetics, publication en ligne du 8 Décembre 2014